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【凍干小課堂】常見的凍干保護(hù)劑

 更新時(shí)間:2024-09-25 點(diǎn)擊量:576

凍干保護(hù)劑的主要功用是降低冷凍和融化過程對(duì)脂質(zhì)體的損害,研究較多的質(zhì)體凍干保護(hù)劑有單糖、二糖、寡聚糖、多糖、多元醇及其他水溶性高分子物質(zhì)等。各種保護(hù)劑的保護(hù)機(jī)制不盡相同,如甘露醇可增加黏度、降低水的結(jié)晶速率及內(nèi)水相形成冰晶共熔點(diǎn)溫度;D-葡萄糖在凍結(jié)時(shí)可在水相的冰晶生長空隙濃縮并覆蓋在脂質(zhì)體表面,使冰晶不能嵌入脂質(zhì)體的雙分子層膜;而海藻酸是通過氫鍵與磷脂的極性基團(tuán)結(jié)合來穩(wěn)定凍結(jié)時(shí)的脫水膜,有效取代了在極性基團(tuán)周圍的殘余水分,還可增加空間效應(yīng),降低相變溫度。保護(hù)劑的用量一般為2%~5%(w/v)。凍干保護(hù)劑對(duì)脂質(zhì)體的保護(hù)作用與其用量、凍干工藝、脂質(zhì)體及藥物的性質(zhì)等因素有關(guān)。

對(duì)于脂質(zhì)體的凍干,一般用糖類物質(zhì)作保護(hù)劑。糖類保護(hù)劑在凍結(jié)過程中主要在以下幾個(gè)方面對(duì)脂質(zhì)體具有保護(hù)作用。


1、阻止融合

通過凍干保護(hù)劑減少囊泡與囊泡之間的接觸附著以阻止融合。隨著脂質(zhì)體混懸液的凍結(jié)和冰晶的生長,保護(hù)劑逐漸濃縮,并分布在脂質(zhì)體囊泡周圍,可作為間隔基質(zhì)阻止囊泡之間的融合和藥物的泄漏。

2、抑制冰晶生長

保護(hù)劑可以抑制冰晶的生長,減小冰晶嵌入脂質(zhì)體雙層膜的幾率,減少冰晶對(duì)脂質(zhì)體囊泡的損傷,可防止膜破裂。

3、提高轉(zhuǎn)變溫度

保護(hù)劑可以提高脂質(zhì)體混懸液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、并在一定的降溫速率下,使脂質(zhì)體混懸液實(shí)現(xiàn)部分玻璃化,避免了結(jié)晶,減少了由于冰晶生長而引起的各種損傷。

4、黏性增強(qiáng)

在脂質(zhì)體混懸液凍結(jié)過程中,糖類保護(hù)劑使溶液的黏性增加,從而弱化了水的結(jié)晶過程,達(dá)到了保護(hù)的目的。

5、形成氫鍵

凍干保護(hù)劑可與脂質(zhì)體磷脂的極性基團(tuán)形成氫鍵,脫水后代替水作為脂質(zhì)體的穩(wěn)定劑,保持脂質(zhì)體膜的完整性,抑制藥物的滲漏,這種機(jī)制稱為“水替代假說"。在無凍干保護(hù)劑的情況下,凍干會(huì)使

凍干脂質(zhì)體的相轉(zhuǎn)變溫度大幅提高,而加入糖類保護(hù)劑后,可在膜界面的極性區(qū)域代替失去的水,避免了Tm的這種劇烈變化。隨凍干條件的不同,Tm可高于或低于水化脂質(zhì)體的相轉(zhuǎn)變溫度(Tc)。

糖與磷脂間的相互作用越強(qiáng),Tm越低,保護(hù)作用就越強(qiáng)。Tm降低的程度與凍干品的穩(wěn)定性有較好的相關(guān)性。


概括地講,在脂質(zhì)體的干燥過程中,保護(hù)劑需滿足兩個(gè)基本條件:

1、具有相當(dāng)高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg',對(duì)此條件要求較高。

2、能夠與脂質(zhì)雙分子層發(fā)生很好的相互作用?;旌媳Wo(hù)劑也需要滿足這個(gè)要求。如單獨(dú)使用葡萄糖或淀粉(HES)作保護(hù)劑凍干時(shí),蛋磷脂脂質(zhì)體不穩(wěn)定,但兩者聯(lián)合使用可獲得較好的凍干效果。

在凍干過程中,兩者分別發(fā)揮不同的作用,葡萄糖可與磷脂發(fā)生相互作用,而HES與脂質(zhì)雙分子層不發(fā)生相互作用,但它提供了一個(gè)較高的Tg'。兩者混合使用亦可用于紅細(xì)胞的凍干。

常見的凍干保護(hù)劑

1、單糖

主要有葡萄糖、甘露糖、半乳糖及果糖等。葡萄糖對(duì)凍融過程中脂質(zhì)體的形態(tài)、粒徑和包封率有較好的保護(hù)作用,但玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg')較低,單用時(shí)得到的凍干產(chǎn)品常出現(xiàn)明顯的藥物滲漏。甘露糖、

半乳糖及果糖等對(duì)脂質(zhì)體的保護(hù)作用與葡萄糖類似。

2、二糖

二糖是研究最多也是有效的凍干保護(hù)劑,常用的有海藻糖、麥芽糖、蔗糖及乳糖。其中海藻糖為非還原性二糖,可在無水條件下保護(hù)生物膜功能、維持鈣離子的正常膜轉(zhuǎn)運(yùn),也可使脂質(zhì)體在脫水時(shí)保持完整形態(tài)。其他二糖只有在大于生理濃度時(shí)才具有較好的脫水保護(hù)作用、Crowe等研究表明,棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿-磷脂酰絲氨酸(PS)脂質(zhì)體直接凍干會(huì)引起大部分甚至全部水溶性藥物滲漏,但若在

凍干前分別在肪質(zhì)體的內(nèi)、外水相中加入適量海藻糖、則凍干品復(fù)水后藥物的保留率與(Retenton%)在95%以上。同時(shí)發(fā)現(xiàn),抑制脂質(zhì)體融合比抑制藥物滲漏所需的海藻糖濃度小得多(1/10以下)。

直接凍干也會(huì)引起蛋黃卵磷脂(EPC)脂質(zhì)體的聚集和粒徑增大,用海藻糖作保護(hù)劑時(shí),復(fù)水后脂質(zhì)體的粒徑無顯著變化。海藻糖、麥芽糖及蔗糖對(duì)二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)脂質(zhì)體的凍干保護(hù)作用相近、

復(fù)水后粒徑無顯著變化,水溶性藥物的保留率約90%,顯著優(yōu)葡萄糖、半乳糖和甘露糖。Van Winden 等分別采用海藻榶、蔗糖、乳糖及麥芽糖為保護(hù)劑制備多柔比星凍干脂質(zhì)體,復(fù)水后粒徑無顯著變化,

藥物保留率均在90%以上。將蔗糖和脂肪酸以共價(jià)鍵結(jié)合制備脂肪酸蔗糖酯,考察了含有該膜材的EPC和氫化蛋黃卵磷脂脂質(zhì)體在凍融和復(fù)水過程中的穩(wěn)定性。結(jié)果表明、單用脂肪酸蔗糖酯不能抑制羧基熒

光素的滲漏。若再加人5%蔗糖,復(fù)水后脂質(zhì)體中羧基熒光素的保留率可達(dá) 95%。

3、寡聚糖

研究表明,葡萄糖對(duì)二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)和EPC脂質(zhì)體中鈣黃綠素滲漏的保護(hù)作用較弱,單用時(shí)還會(huì)引起一定程度的脂質(zhì)體聚集和融合,但對(duì)DPPC脂質(zhì)體具有相對(duì)較高的保護(hù)作用,而麥芽糖和麥芽三

糖對(duì)EPC脂質(zhì)體的護(hù)作用較高。類似研究表明,用麥芽三糖(maltotriose)作保護(hù)劑得到的凍干脂質(zhì)體復(fù)水后藥物保留率可達(dá)90%,其他麥芽糖糊精(maltodextrins)的保護(hù)效果隨葡萄糖殘基數(shù)目的增大而降低。

Cycloinulohexaose(CF-6)能有效抑制凍干過程中脂質(zhì)體的融合及藥物滲漏,復(fù)水后脂質(zhì)體的粒徑分布無顯著變化,水溶性藥物的保留率可達(dá) 85%以上。若加入適量甘油、乙二醇、丙二醇、甘氨酸及脯氨酸等

更可增強(qiáng)其凍干保護(hù)能力,復(fù)水后藥物保留率可達(dá)90%,其機(jī)制可能附加劑的存在使脂質(zhì)與CF-6間的氫鍵比增加有關(guān)。

4、多元醇

Tanaka 等研究了山梨醇、肌醇和甘露醇等多元醇對(duì)脂質(zhì)體的凍干保護(hù)作用,結(jié)果表明多元醇的作用均比二糖差,凍干產(chǎn)品均有明顯的聚集。以肌醇和山梨醇為保護(hù)劑的凍干品復(fù)水后粒徑顯著增大,且藥物滲漏嚴(yán)重;

甘露醇體系中藥物幾乎全部滲漏。但甘露醇的低共熔溫度較高,常用作輔助保護(hù)劑以保持凍干品的良好外觀。

5、多種保護(hù)劑合用

聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上的保護(hù)劑可獲得比單用時(shí)更好的效果。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PEG、多糖、淀粉及纖維素衍生物等水溶性高分子物質(zhì)也可與上述保護(hù)劑合用。將果聚糖或淀粉與葡萄糖合用,載水溶性

藥物的凍干EPC脂質(zhì)體復(fù)水后的保留率可達(dá)85%以上。海藻糖單用時(shí),凍干甲氨蝶呤鈉脂質(zhì)體復(fù)水后保留率為63%,與PEG合用時(shí)可提高到70%以上。另外,硼酸鹽離子或無機(jī)磷酸鹽和海藻糖在干燥狀態(tài)下可形成復(fù)合物,從而提高海藻糖的Tg'。





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